Beliau mula muncul dalam perlakonan melalui peranan kecil pada awalnya, salah satu lakonan awal beliau ialah dalam sebuah episod drama The Darling Buds of May (1992). Beliau mula menjadi terkenal dalam sebuah telefilem produksi bersama BBC/HBO berjudul Einstein and Eddington (2008) - telefilem tersebut memgisahkan saintis terkenal Albert Einstein (lakonan Serkis) dari saat beliau mengembangkan teori kerelatifan bersama rakan seperjuangannya Arthur Eddington (lakonan David Tennant).[10]

Beliau melakonkan watak Gollum dalam siri filem Lord of the Rings pada taun 2000-an - lakonan beliau tidak sahaja mengagumi dan menarik perhatian ramai penonton malah mencetuskan pertelingkahan mengenai penerapan teknologi maya dalam seni lakonan filem; ada sesetengah pengkritik filem menyatakan kelayakan Serkis dalam pencalonan Anugerah Akademi untuk Pelakon Pembantu Lelaki Terbaik kerana lakonannya melibatkan suara, bahasa badan dan eksepresi mukanya.[11]

Pada 2011, beliau mengasaskan The Imaginarium Studios - sebuah studio produksi kreatif digital yang turut mengkhusus kepada -tangkapan gerakan bersama Jonathan Cavendish di Ealing, London.[12]